quinta, 27 setembro 2018 14:35

Novos ALK Tki com eficácia acrescida na progressão de CPNPC ALK+

Brigatinib e lorlatinib são os inibidores AKL, de 2.ª e 3.ª geração, que receberam respetivamente accelerator approval e designação breakthrough therapy para o tratamento de carcinoma do pulmão de não pequenas células (CPNPC) ALK mutado. Neste âmbito, o My Pneumologia entrevistou a Dr.ª Encarnação Teixeira, pneumologista do Centro Hospitalar Lisboa Norte (CHLN), Hospital Pulido Valente, que perspetivou sobre as terapêuticas-alvo para doentes com cancro do pulmão ALK+.

A especialista iniciou o seu comentário referindo que a abordagem terapêutica é realizada com base no perfil molecular, “apresentando os doentes com alterações oncogénicas driver que recebem terapêutica dirigida um significativo aumento da sobrevivência e qualidade de vida quando comparados com os que têm alterações genéticas, mas não tratados com a terapêutica alvo, ou com os que não têm alterações com alvo tratáveis”.

Em 2007 foi identificado o gene de fusão EML4-ALK e, em 2011, o crizotinib foi o primeiro inibidor tirosina cinase (TKI) do ALK a ser aprovado pela FDA para o tratamento de doentes com carcinoma pulmonar de não pequenas células (CPNPC) metastizado ALK+. Contudo, tal como acontece com qualquer terapêutica dirigida, “as células tumorais inevitavelmente adquirem resistência”, o que leva à progressão doença a nível cerebral e também sistémico.

Segundo a especialista, até ao momento foram quatro os inibidores ALK que receberam aprovação para o tratamento do CPNPC com rearranjo ALK. São eles o crizotinib, o ceritinib, o alectinib e o brigatinib. “Outros, como o lorlatinib, mostraram resultados promissores em ensaios clínicos”, explica. Os inibidores de 2.ª e 3.ª geração demonstraram atividade em doentes ALK mutado com ou sem tratamento prévio com crizotinib mesmo na existência de metástases cerebrais. Mais ainda, “o alectinib e o ceritinib foram aprovados inicialmente em doentes refratários ou intolerantes ao crizotinib, tendo sido recentemente aprovados para tratamento de 1ª linha em doentes ALK+”.

Benefícios dos ALK Tki de 2.ª e 3.ª geração

O ceritinib em 1.ª linha tem uma PFS de 16.6 meses que é superior ao crizotinib, mas mais curta que o alectinib. No estudo ALEX com 303 doentes aleatorizados para tratamento de 1.ª linha com alectinib versus crizotinib, “os que receberam alectinib tiveram uma diminuição no risco de progressão ou morte de  53% (HR 0.47), PFS mediana de  25.7 meses com alectinib e 10.4 meses com crizotinib (HR 0.50)”. Na população global houve aumento do tempo para a progressão a nível do sistema nervoso central (SNC) com alectinib (HR 0.16, 95% CI 0.10-0.28) o que demonstra o seu efeito protetor”, salienta a pneumologista.

O alectinib e o ceritinib são ativos em várias mutações de resistência ao crizotinib, tais como L1196M e G1269A. No entanto, na avaliação dos doentes tratados com ceritinib e alectinib após crizotinib, “foram encontradas novas mutações de resistência entre as quais a G1202R que é resistente aos três inibidores ALK (ceritinib, alectinib e brigatinib)”. A Dr.ª Encarnação Teixeira sublinha que “o brigatinib e lorlatinib mostraram eficácia para várias mutações de resistência aos Tki do ALK incluindo L1196M, mas os tumores com a mutação G1202R são altamente resistentes e só o lorlatinib demonstrou atividade”, sublinha.

Quanto à metastização do SNC, para além do alectinib “também o ceritinib, o brigatinib e o lorlatinib demonstraram atividade com elevada taxa de respostas objetivas intracranianas. No estudo de fase II em doentes refratários ao crizotinib a taxa de resposta intracraniana com brigatinib foi de 67%”, salienta a pneumologista.

“Os novos fármacos contribuem para melhorar os resultados”

Sobre o brigatinib, “um Tki com potente atividade no rearranjo ALK e nas mutações de resistência ao crizotinib”, a Dr.ª Encarnação Teixeira salienta o ensaio ALTA, no qual o brigatinib revelou “substancial taxa de resposta (71%) e robusta sobrevivência livre de progressão (PFS) de 13.4 meses em doentes resistentes ao crizotinib particularmente na dose de 180mg e aceitável toxicidade”. Reforça também que a eficácia mais relevante foi observada em “doentes com metastização cerebral, com resposta intracraniana em dois terços dos doentes e duração mediana da resposta de 16.6 meses”. Mais, resultados publicados no estudo de fase I/II, no pequeno grupo de doentes sem tratamento prévio com crizotinib, “a taxa de resposta foi de 100% e a PFS ainda não atingida”. A especialista realça ainda estudos pré-clínicos nos quais “o brigatinib demonstrou atividade contra quase todas as mutações de resistência ao crizotinib, alectinib e ceritinib”. Sabendo que a progressão a nível do sistema nervoso central (SNC) pode ocorrer até 70% dos doentes ALK+, “o brigatinib terá seguramente um papel importante neste grupo de doentes”.

Já o lorlatinib, um inibidor seletivo de ALK e ROS1 de 3.ª geração, foi desenvolvido com o objetivo de melhorar a penetração no cérebro e a inibição de mutações ALK resistentes a fármacos. Dados pré-clínicos mostraram que o lorlatinib tem atividade contra mutações de resistência, “incluindo G1202R”. A especialista refere que os resultados de um ensaio de fase I, mostram que “42% (11/26) dos doentes com CPNPC ALK+ que tinham sido previamente tratados e progrediram com Tki ALK de 1.ª e 2.ª geração responderam ao lorlatinib”, tendo sido demonstrada atividade sistémica e intracraniana. “Estes resultados sugerem que o lorlatinib pode ser uma abordagem terapêutica eficaz em doentes com CPNPC ALK+ que se tornaram resistentes aos Tki atualmente disponíveis, incluindo Tki de segunda geração”, destaca.

ALK Tki de nova geração contribuem para uma vida familiar e profissional ativa

Quando questionada sobre os ganhos adicionais que estes doentes poderão obter, a pneumologista salienta que o aumento de sobrevivência com melhor qualidade de vida constitui o principal objetivo no tratamento de doentes com doença avançada. “Muitos doentes são jovens e estes novos fármacos contribuem para permitir uma vida familiar e profissional ativa”, destaca a especialista, reforçando que “cerca de 70% dos doentes progridem a nível do SNC, sendo estes novos fármacos uma garantia de controlo”.

É de notar que o CPNPC com rearranjos ALK “é mais frequente em doentes relativamente jovens com idade mediana de 52 anos, em não fumadores ou fumadores ligeiros (<10UMA), e com histologia de adenocarcinoma”. Apesar da proporção relativa de CPNPC com ALK+ seja na ordem dos 5%, “representa um número significativo de doentes, pelo facto de terem excelentes respostas ao tratamento com Tki e sobrevivência superior aos doentes que não têm rearranjo ALK”, afirma a especialista.

No que concerne à terapêutica com Tki, esta “deve ser continuada até que haja evidência de progressão da doença ou toxicidade proibitiva. Em doentes cuidadosamente selecionados com um local isolado de recorrência que pode ser tratado com terapêutica local ou com progressão extremamente ligeira e assintomática, o inibidor do ALK pode ser continuado após evidência inicial de progressão”, explica a Dr.ª Encarnação Teixeira, acrescentando que “o tratamento é geralmente bem tolerado, embora tenham sido observadas associações com pneumonite, alterações da função hepática, bradicardia e distúrbios visuais”.

“Os ALK Tki melhoraram drasticamente o prognóstico dos doentes com CPNPC ALK+”

Embora a utilização de ALK Tki tenha proporcionado uma melhoria drástica no prognóstico de doentes com CPNPC ALK+, “a cura ainda não foi encontrada”. Desta forma, a pneumologista afirma que uma grande parte dos doentes poderá vir a beneficiar dos fármacos de nova geração. “Os inibidores Tki do ALK estão aprovados para doentes com CPNPC ALK+ em estádios avançados da doença, considerando-se normalmente os doentes com estádio IV ou IIIB não candidatos a terapêuticas locais”. No entanto, “é importante a avaliação periódica para deteção da progressão, evitando que se percam doentes da 1.ª para a 2.ª e 3.ª linhas”, realça a especialista. 

Não obstante as respostas notáveis aos Tki do ALK, o seu efeito é transitório uma vez que os doentes progridem devido à aquisição de resistência. A entrevistada refere que, para superar essa resistência, “importa identificar os mecanismos moleculares subjacentes à resistência com métodos de deteção sensíveis no sangue e tecidos e desenvolver estratégias terapêuticas efetivas correspondentes a cada mecanismo de resistência”. Além disso, salienta a heterogeneidade do tumor como “um obstáculo difícil de suplantar”, sendo frequentemente observados múltiplos mecanismos de resistência num só doente. Atendendo ao conhecimento atual do complexo mecanismo subjacente à resistência ALK, assim como o aparecimento de inibidores de última geração, “podem ser consideradas abordagens de tratamento combinadas para erradicar eficazmente as células tumorais”.

Integração de novos ALK na terapia CPNPC ALK+

Em jeito de conclusão, num comentário à integração destes fármacos na terapêutica atual, a Dr.ª Encarnação Teixeira referiu que atualmente “na prática clínica o tratamento inicial é habitualmente crizotinib e após progressão o ceritinib ou alectinib”.  No entanto, num futuro próximo “será importante selecionar a melhor sequenciação terapêutica baseada nos mecanismos de resistência” sublinha. A especialista refere ainda que o debate habitual em oncologia reside na questão de “usar em 1ª linha o fármaco mais eficaz ou deixar o mais eficaz para a 2.ª linha para quando surgir a progressão. Se considerar que nem todos os doentes que recebem a terapêutica menos eficaz em 1ª linha irão fazer tratamento de 2.ª linha, o alectinib pode ter um perfil favorável para utilização inicial, proporcionando melhor qualidade de vida com capacidade de o doente continuar produtivo no seu trabalho”, concluiu.

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